高氧-低氧悖论

有效的新陈代谢高度依赖于狭窄的氧气治疗范围。因此,低水平的氧气或缺氧是基因表达,代谢变化和再生过程(包括血管生成和对干细胞增殖,迁移和分化的刺激)最强大的诱导剂之一。降低的氧水平(低氧)或增加的氧水平(低氧)的检测是通过专门的化学感受器细胞和细胞水平的代谢变化来进行的,从而调节反应。有趣的是,游离氧浓度而不是绝对氧含量的波动可以在细胞水平上解释为缺乏氧。因此,反复的间歇性高氧可以诱导许多在低氧期间通常诱导的介体和细胞机制。这称为高氧-低氧悖论(HHP)。本文回顾了氧生理,缺氧引发的主要细胞过程以及HHP引发的一系列事件。

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抽象的

有效的新陈代谢高度依赖于狭窄的氧气治疗范围。因此,低水平的氧气或缺氧是基因表达,代谢变化和再生过程(包括血管生成和对干细胞增殖,迁移和分化的刺激)最强大的诱导剂之一。降低的氧水平(低氧)或增加的氧水平(低氧)的检测是通过专门的化学感受器细胞和细胞水平的代谢变化来进行的,从而调节反应。有趣的是,游离氧浓度而不是绝对氧含量的波动可以在细胞水平上解释为缺乏氧。因此,反复的间歇性高氧可以诱导许多在低氧期间通常诱导的介体和细胞机制。这称为高氧-低氧悖论(HHP)。本文回顾了氧生理,缺氧引发的主要细胞过程以及HHP引发的一系列事件。

1.简介

氧气是仅次于氢和氦的宇宙中含量第三高的元素,并且是地球上大多数生物的最主要的效应器。大约300万年前,在石炭纪,大气中的氧水平达到最大值的35%,这可能对大尺寸的动物和昆虫在这个时候作出了贡献[ 12]。如今,氧气已构成地球大气的20.8%,其协同作用的任何细微变化都会对哺乳动物生理各个层面产生巨大影响。维持氧气稳态的能力对于生存至关重要,并且所有哺乳动物生理系统都经过进化以确保向每个生物体中所有细胞供应的氧气达到最佳水平。这已经通过复杂的生理基础设施的发展而发生了变化,这些基础设施包括氧气输送(肺部),氧气输送载体(红细胞和血浆),氧气输送路径(血管系统)和泵(心脏)。这些系统在生物体内的发展和调节都为氧稳态提供了基础。
有效的新陈代谢高度依赖于狭窄的氧气治疗范围。因此,低水平的氧气或缺氧是基因表达,代谢变化和再生过程(包括血管生成和对干细胞增殖,迁移和分化的刺激)最强大的诱导剂之一。降低的氧(低氧)水平或升高的(高氧)氧水平通过特殊的化学感受器细胞和调节反应的细胞水平的代谢变化而发生。有趣的是,在细胞环境中,游离氧浓度而不是绝对氧含量的波动可以解释为缺乏氧。因此,氧浓度的间歇性增加可以诱导通常在缺氧期间诱导的许多介体和细胞机制。
在本文中,我们回顾了氧生理,缺氧引发的主要细胞过程以及HHP引发的一系列事件。

2.氧气稳态

我们人体的所有组织都依靠持续不断的氧气供应,其供应速度与不断变化的新陈代谢需求相匹配。氧气输送链从肺部开始,目的地是线粒体(图1)。氧气通过对流传递到气道和血管中。然后,它穿过肺泡-毛细血管膜扩散,并穿过毛细血管壁扩散到间质并到达目的地线粒体。在血液中,氧气以两种形式携带:与血红蛋白结合的部分和溶解在血浆中的游离部分。根据亨利定律,溶解氧的量与特定温度下的氧分压成正比[ 3。]。在生理常氧条件下,即在正常的吸入氧气含量(20.8%)下,大部分(高达99%)的氧气由血红蛋白携带,并且氧气的溶解量很小[ 4]。因此,红细胞的数量将主要影响氧气输送的总容量。但是,在氧气分压升高的情况下(例如呼吸纯氧和高压暴露期间),溶解量可能会变得很大。在所有情况下,扩散梯度都是氧气从等离子体到线粒体的驱动力。因此,游离的溶解级分对线粒体起主要作用。假定氧气在细胞膜上自由扩散。然而,最近的数据表明,水通道,例如水通道蛋白1(AQP-1),也可以作为氧气转运蛋白[ 5 ]。
在正常的稳定状态下,氧稳态是一个动态调节的过程。在给定时刻,生理性细胞对氧气的需求可能会根据组织需求而变化。例如,锻炼肌肉比放松肌肉对氧气的需求明显更高。因此,连续地调节向组织的氧气输送速率。
多种机制可使人体维持充足的氧气供应[ 6]。对缺氧的全身感觉和反应包括(a)颈动脉体球蛋白,动脉循环中的化学传感器,可以增加通气率;(b)和神经上皮体(NEB),它们是暴露于气管腔的细胞簇。迷走神经支配的分支点可扩张肺动脉,以优化通气-灌注交换。肾上腺素系统在缺氧时被激活,从而增加心输出量并选择性地向更重要的器官灌注血液。在器官水平,动脉因缺氧而扩张,以增加氧气的输送。肾脏也检测到氧合水平,肾脏调节促红细胞生成素的产生,以调节红细胞(RBC)的数量和载氧能力。如上所述,除了动态呼吸和代谢系统可以增加氧气的输送外,还必须在细胞水平上具有调节机制。这些对于在极端环境条件下以及系统性调节不足的病理/疾病状态下生存至关重要。
在细胞水平上,线粒体使用了80%的可用氧气,而其他细胞器仅使用了20%的可用氧气。作为主要的氧气消耗者和新陈代谢者,线粒体中的分压非常低,仅为1-3 mmHg(图1)。因此,线粒体是关键的氧气传感器以及重要的信号细胞器[ 7 ]。迄今为止,大多数证据都指向以下理论:线粒体通过电子传输链产生活性氧(ROS)信号,从而发出缺氧信号。当ROS被释放到膜间空间时,它们与酶,转录因子和翻译后反应的激活相互作用[ 8 ]。
另外,几个细胞可以通过独特的机制适应降低的氧气水平[ 6 ]。例如,在缺氧条件下,红细胞中的血红蛋白可以改变其形式和亲和力[ 4 ]。细胞色素P-450单加氧酶(CYP)包含大量同源的氧敏感蛋白,可氧化多种化合物。许多报道表明CYP代谢物有助于在全身微血管和内皮缺氧反应,并可能有助于缺氧性肺血管收缩[ 6910 ]。

3.缺氧诱导的细胞级联反应

如上所述,有效的代谢高度依赖于狭窄的氧气治疗窗口。然而,尽管成年哺乳动物的动脉氧分压约为100 mmHg,但在哺乳动物胎儿中,其约为40 mmHg。因此,缺氧是一个相对术语,最有用地定义为氧气输送或利用失败限制正常功能的状态。

3.1。缺氧诱导因子

氧气的低电平由所有的活细胞,其与一类酶称为脯氨酰羟化酶域(PHD)蛋白[开始的信号发送1112 ](图2)。在正常的氧气浓度下,这些PHD酶包括氧气敏感的羟化酶,这些羟化酶可将转录因子低氧诱导因子(HIF)的α亚基上的特定脯氨酸和天冬酰胺残基羟化。羟化后,HIF-1α亚基被E3泛素连接酶(也称为von Hippel-Lindau蛋白(VHLp))靶向,该蛋白诱导HIF-1α泛素化和降解。抑制HIF的因子(FIH)是另一种羟化酶,可将HIF的α亚基上的天冬酰胺残基羟化,从而使HIF转录因子失活。HIF是由HIF-1α,HIF-2α或HIF-3α亚基组成的异二聚体,它们与HIF-1β,HIF-2β和HIF-3β亚基二聚化,分别形成HIF-1,HIF-2和HIF-3因素。HIF-1α会在所有细胞类型中产生,而HIF-2α亚基则存在于特定细胞中,包括髓样细胞,肝实质,血管内皮,II型肺细胞和肾间质。虽然HIF-1和HIF-2充当缺氧转录反应的先导调节因子,但HIF-3的功能尚不清楚。虽然HIF1A基因在常氧条件下低水平组成性表达,在缺氧时其表达明显上调[ 13 ]。
HIF-1在低氧条件下稳定(无羟化酶抑制)(图2),可作为转录因子,调节100多个基因在缺氧条件下生存所必需的基因[ 14 ]。这些包括糖酵解酶,该酶允许以不依赖氧的方式合成三磷酸腺苷(ATP),这些酶可降低基础呼吸频率,并上调血管内皮生长因子(VEGF)诱导血管生成,从而改善组织灌注。与HIF-1不同,HIF-2调节iNOS(诱导型NO合酶)和其他支持成人组织氧合增加的因素,例如促红细胞生成素的产生[ 15]。除了调节在低氧环境的生存细胞代谢的需要,HIF-1可以打开或关闭键哺乳动物再生过程[ 161718 ]。在受控的哺乳动物模型中,已证明HIF-1的持续下调导致瘢痕形成反应和组织损失[ 16 ]。HIF-1在高度依赖氧的重要器官功能(如大脑和心脏)的再生和维持中也起着重要作用。对小鼠的研究表明,HIF表达的增加具有神经保护作用,并增强了再生作用,可以增强海马记忆并在中风后和脊髓损伤中诱导更好的神经再生[ 171920 ]。关于心脏,增加HIF表达发起来再生受损心肌和各种类型的损伤后改善心脏功能[所需的代谢过程1821 ]。

3.2。血管内皮生长因子(VEGF)

VEGF家族包含五个成员:VEGF-A,胎盘生长因子(PGF),VEGF-B,VEGF-C和VEGF-D。VEGF-A是VEGF家族中最知名的因子。所有VEGF因子都通过结合位于细胞表面的各自的酪氨酸激酶受体来诱导不同的细胞反应,从而诱导受体的二聚化,磷酸化和激活[ 22 ]。VEGF-A的产生是由HIF-1诱导的,而HIF-1则激活血管细胞以启动血管生成(新血管从现有血管中萌芽)和动脉生成(侧支血管重构以处理增加的血流,绕过血管的狭窄区域)。原始导管动脉)[ 1123]。此外,VEGF-A因子可诱导血管舒张活性,以及​​立即改善组织缺血所需的微血管通透性增加[ 11 ]。VEGF-A还刺激骨髓源性血管生成细胞(BMDAC)的动员,而后者又迁移至缺血组织并参与血管生成和动脉生成[ 11 ]。

3.3。西尔图因

Sirtuins是参与代谢调节的信号蛋白家族。沉默调节蛋白的活性包括单-二磷酸腺苷(ADP)-ribosyltransferase或脱酰基[ 2425 ]。在哺乳动物中,沉默调节蛋白7(SIRT 1-7)已经在不同的亚细胞区室发现:SIRT1,SIRT6和SIRT7位于细胞核内,SIRT2在细胞质中,和SIRT3,SIRT4,SIRT5和在线粒体[ 2425 ] 。SIRT1是参与各种机制调节细胞凋亡,炎症和衰老,这是与衰老有关的疾病有关[ 1426272829]。核能态和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)水平降低会降低SIRT1活性,从而导致pVHL水平降低和HIF-1α稳定。相反,SIRT1的过表达通过脱乙酰作用促进线粒体的生物发生,从而导致HIF-1α的激活[ 30 ]。在衰老过程中,在转录和转录后阶段,SIRT1的水平降低均被认为是主要的代谢途径,其减弱了线粒体的生物发生并引起了衰老相关疾病[ 14 ]。在小鼠模型中,SIRT1的过表达导致延缓衰老的表型和寿命的延长,而抑制SIRT1则使寿命的延长无效[ 31]。SIRT1 SIRT6或过度表达在许多鼠疾病模型中,包括癌症,2型糖尿病和心血管疾病[保护262832333435 ]。
含氧和氧化还原响应信号的换能器之间的串扰发生通过SIRT1-HIF相互作用[ 3637]。在缺氧期间,线粒体中NADH消耗的减少和糖酵解中NADH产量的增加会导致NAD + / NADH比率的降低,从而下调SIRT1转录。降低的SIRT1可以使HIF-1α乙酰化并激活它,并提供一个正反馈回路,在缺氧期间维持高水平的HIF-1活性。由于缺氧引起的代谢危机,HIF-1通过(1)诱导PDK-1抑制线粒体能量代谢,PDK-1抑制丙酮酸向乙酰辅酶A的转化,(2)通过c-Myc抑制抑制线粒体的生物发生,以及(3)降低线粒体转录因子A(TFAM),用于复制,转录,和线粒体生物发生的维护所需的[ 3839 ]。

3.4。线粒体生物发生

一生中保持足够的线粒体数量至关重要。线粒体质量控制是通过线粒体的过程,受损的线粒体的降解以及通过线粒体生物发生而产生新功能的线粒体的过程来进行的,线粒体的生物发生是通过原有线粒体的生长和分裂形成新的线粒体的过程。线粒体的生物发生对于维持大多数人类细胞的完整性至关重要,近年来,越来越多的证据表明它们在维持脑功能和神经退行性疾病中的重要作用[ 40 ]。
线粒体生物发生是一个复杂的过程,需要协调的双基因组(细胞和线粒体DNA)调节才能执行几个不同的过程,包括(1)线粒体内外膜合成,(2)线粒体编码蛋白的合成,(3)合成和导入核编码的线粒体蛋白,以及4)复制线粒体DNA(mtDNA)。几种细胞信号通路紧密调节线粒体的生物发生。AMP激活激酶(AMPK)-PGC-1a轴和Sirtuin 1(SIRT1)-PGC-1a是调节线粒体生物发生的两个主要途径。AMPK可以通过生理刺激例如运动,饥饿,并且被激活的瞬态缺氧[ 41424344 ]。
AMPK和HIF信号通路之间存在相当大的重叠,因为两者都涉及精力充沛的压力,尽管两者之间的关系很复杂,相反的结果和合作的结果都取决于环境[ 45 ]。如前所述,AMPK是线粒体生物发生的有效刺激剂,在常氧条件下可恢复ATP稳态。但是,如上所述,一旦AMPK活化在低氧条件下发生,即精力充沛的压力,额外的线粒体生物发生和耗氧将进一步降低氧气的利用率并加剧压力。因此,长时间缺氧下的HIF信号传导通常会降低线粒体的生物发生和质量[ 45 ]。

3.5。干细胞

干细胞(SC)是未分化或部分分化的细胞,可以分化为各种类型的细胞并无限分裂,从而产生更多的相同干细胞。在哺乳动物中,干细胞的主要种类包括造血干细胞(HSC)和补血间充质干细胞(MSC),造血干细胞可补充血液和免疫细胞,基底细胞可维持皮肤上皮,骨髓间充质干细胞可维持骨骼,软骨,肌肉和脂肪细胞。还有更多的有针对性的SC亚组,包括神经元干细胞(NSC),它们持续存在于成人大脑的受限区域,并在整个人的一生中继续产生神经元。神经干细胞可以产生神经细胞及其支持细胞,少突胶质细胞和星形胶质细胞[ 46]。除了其分化能力外,SCs还具有多能性特性,包括抗炎作用,使其成为各种疾病的潜在治疗候选物[ 47 ]。
在正常情况下,SC处于可逆的静止状态,即处于暂时的细胞周期停滞状态[ 48 ]。当它们静止时,它们表现出改善的抗应力性和增强的生存能力。氧具有干细胞增殖和分化[的调节中起重要作用484950 ]。短期缺氧可诱导SC增殖,迁移和分化能力[ 4850 ]。此外,缺氧还调制MSC的旁分泌活性,引起各种分泌的因子,例如VEGF和外来体,也具有重要的血管生成和抗炎作用[上调505152 ]。由缺氧发挥其对细胞的作用机制主要是由HIF-1调节的和相关的降频级联的蛋白表达[ 4850 ]。

4.高氧低氧悖论

如上所述,缺氧是通过升高HIF,VEGF,Sirtuin,线粒体代谢变化以及SC增殖和迁移而引起的线粒体代谢变化的自然触发因素。然而,在细胞水平上,氧水平的波动可以触发通常由缺氧引起的细胞级联的认识,允许使用间歇性高氧刺激组织再生而没有缺氧的有害影响。这被称为“高氧-低氧悖论”(图3)。
在临床实践中,间歇性高氧血症可通过高压氧疗法(HBOT)产生。HBOT包括在超过1个绝对大气压(ATA)的压力下吸入100%的氧气,以增加溶解在人体组织中的氧气量。在HBOT期间,动脉O 2张力通常会超过1500 mmHg,并且组织中会发生200–400 mmHg的水平。在正常人中,在正常环境中(在1ATA处为20.8%的氧气),血红蛋白几乎完全饱和(94-99%)。因此,当处于高压环境中时,效果仅在溶解氧中。如上所述,溶解的氧是负责从毛细管到线粒体的扩散梯度的部分。在文章的以下部分中,我们将回顾反复反复的高氧血症引起的细胞级联反应。

4.1。缺氧诱导因子

已经提出,在氧气供应,而不是恒定的低氧或高氧的相对变化对HIF表达[更占优势的效果535455 ]。根据这个假设,将细胞解释从常氧缺氧的变化或以下一个高氧暴露作为氧短缺变回常氧和诱导HIF-1调节的基因合成[ 535455 ]。尽管人们对引起HIF表达的细胞级联反应的理解不断增加(如下所述),但尚不完全了解吸入氧气的精确水平及其反复给药的确切时间范围。
所提出的机制在常氧后曝光高氧涉及ROS可用性和清除剂,增加HIF的可用性,如谷胱甘肽合成酶和超氧化物歧化酶(SOD)的酶[ 535455 ]。如上所详述(图2),在常氧条件下,与清除剂相比,氧及其ROS衍生物的比例更高时,大多数HIF-1α亚基会被PHD羟基化。这导致它们被VHLp泛素化,并因此导致蛋白酶体中的HIF-1α降解。在缺氧条件下,氧及其ROS衍生物的利用率较低,HIF-1α不会被VHLp羟基化和泛素化,更多的HIF-1α可以进入细胞核,并与HIF-1β二聚形成活性HIF启动子。在高氧,提高了氧可用性水平将提高产生活性氧和产生活性氧清除剂,包括谷胱甘肽过氧化物酶,超氧化物歧化酶,以及其他ROS清除剂[ 5657585960]。根据以上累积数据,我们的观点是,这种清除剂水平在单次高氧暴露后是有限且逐渐增加的,因此需要重复暴露才能获得显着的清除活性(图2)。从单次高氧暴露恢复为正常氧后,ROS /清除能力之比将很高,从而导致所有HIF分子泛素化。反复高氧暴露后恢复正常氧水平时,清除剂的水平增加,其固有的消除半衰期(T 1/2)也明显长于ROS T 1/2。因此,ROS /(清除能力)之比将很低,类似于低氧状态。具有增强的清除能力,更少的ROS可用于结合PHD,更少的HIF-α亚基降解,继而将进入细胞核以与HIF-1β结合并产生活性HIF基因启动子。意思是,间歇性高氧可通过降低ROS /清除能力的比值而产生低氧模拟状态,而不会发生低氧。
重复间歇高氧通过高压氧对HIF表达的影响表现在不同类型的器官和细胞[的57586162 ]。例如,高压氧可诱导HIF表达和在受伤的大脑[及其相关再生级联5863 ],胃肠道[ 57 ]和肝脏[ 6162 ]。此外,高压氧诱导不同类型的HIF和在不同类型的干细胞的表达[ 5964]。与施加的压力,时间和HBOT暴露次数有关的剂量反应曲线及其与HIF表达的关系仍不完全清楚,需要进一步研究以找到最佳的HBOT方案。应当注意的是,当高压氧被施用给缺血性组织,过表达HIF,组织缺氧被反转和纠正,因此过表达的HIF朝向归一化的基线[减小656667686970]。此外,当HBOT用作缺氧的预适应疗法(通过HIF诱导)时,组织将更好地耐受缺血性损伤,诱导的缺血性损伤更少,并且损伤后HIF的总体表达将低于相同损伤的预期值[ 71]72 ]。

4.2。VEGF与血管生成

VEGF的产生是由HIF-1诱导的,然后继续刺激血管生成和动脉生成所需的细胞过程(如上所述)。利用HHP,间歇性高氧暴露后VEGF显着增加。有从临床前以及来自临床研究表明重复高压氧诱导的会话用于血管生成,VEGF的表达,和内皮祖细胞(EPCs)的关键因素越来越多的证据61737475]。与在缺血条件下诱导的VEGF不同,在高氧刺激下诱导VEGF可以促进呼吸正常空气的低氧/缺血性组织中的血管生成。临床研究已经证实,重复每日高压氧会话增强VEGF,内皮祖细胞的循环水平,并提高患者缺血区中的血流慢性外周动脉闭塞性疾病,有或没有非愈合的伤口[ 73747576 ]。
使用高氧刺激以诱导血管生成对被氧剥夺,即使在正常条件下的器官关键如人脑[ 7778 ]。因此,为了实现脑血管生成和再生过程,除了通过循环高氧暴露实现的VEGF诱导外,还必须增加氧气的输送。高压氧可以启动细胞和血管修复的机制来诱导大脑血管生成和改善受损的脑区域[脑血流798081 ]。

4.3。西尔图因

SIRT1通过使线粒体生物发生因子PGC-1α脱乙酰化的能力而充当代谢传感器。期间高氧时,NAD + / NADH比率通过三羧酸循环和线粒体代谢增加,引发SIRT1 [ 8283 ]。已知SIRT1使FOXO3a脱乙酰,通过调节SOD2和CAT诱导抗氧化反应。FOXO3a被进一步证明可调节线粒体基因表达,从而调节ROS水平[ 82 ]。SIRT1调节PGC-1α的乙酰化,PGC-1α是线粒体生物发生的主要调节剂[ 83 ]。SIRT1与其他sirtulins似乎是抵抗氧化应激和ROS形成的重要细胞防御机制不可或缺的一部分。
间歇性高氧暴露会产生ROS分子,该分子通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)来增加细胞内SIRT-1的活性[ 84 ]。在几种动物模型中评估了间歇性高氧暴露的影响。严等人。评价在通过大脑中动脉闭塞诱导局部脑缺血模型,也对进行缺氧缺糖损伤[原代培养的皮层神经元的高压氧上SIRT1效果8485 ]。他们的发现表明HBOT的神经保护作用是通过增加SIRT1 mRNA和蛋白质表达来介导的。HBOT的神经保护作用被SIRT1抑制剂和SIRT1敲低大鼠削弱[ 84]]。在另一只在大脑中动脉闭塞后的高血糖大鼠中进行的研究中,HBOT诱导了ATP / NAD和SIRT1和SIRT2通路的激活,从而导致出血转化的减弱,脑梗塞以及神经功能的改善[ 86 ]。类似的结果表明,SIRT1介导了HBOT的神经保护作用在具有术后认知功能障碍的中年小鼠中得到证实[ 87 ]。

4.4。线粒体

游离溶解氧的任何变化都会产生扩散梯度,该扩散梯度会通过产生ROS信号分子而直接影响线粒体传递和感知的氧。因此,可以将由HBOT产生的溶解氧的间歇性增加与“强间歇训练”相比较,并具有预期的累积效果以及反复暴露。在经过精心设计的小鼠模型研究中,研究表明,在锻炼训练中添加间歇性高压暴露可通过促进氧化和糖酵解能力以及增加横纹肌线粒体生物发生中涉及的蛋白质的表达来进一步提高耐力性能[ 88]。]。在人类中,与单独的运动训练相比,将HBOT与运动训练方案相结合可诱导更好的心肺健康[ 89 ]。
关于大脑,ROS被认为具有重要的代谢作用,并且ROS在脑中的主要来源是线粒体[ 90 ]。通常,线粒体消耗的氧气的1-2%转化为O -1和相关的ROS代谢产物,例如过氧化氢(H 2 O 2)和过氧亚硝酸盐(ONOO-)[ 91 ]。O -1和相关的ROS形成与氧分压成正比,并且在高压下乘以暴露持续时间。暴露可能会诱发癫痫性发作形式的高神经活动[ 90]]。Gutsaeva等人进行的一项研究表明,惊厥前的HBOT剂量可在海马体中诱导明显的线粒体生物发生[ 91 ]。NRF-2基因表达,TFAM基因表达和线粒体基因转录的增加介导了海马细胞的反应[ 91 ]。
近年来,存在关于可能性和对神经元功能的适当维护和细胞-细胞信号传导[星形胶质细胞和神经元之间的线粒体转移的重要性越来越多的证据9293 ]。神经元可以释放受损的线粒体并将其转移至星形胶质细胞以进行处置和回收[ 92 ],星形胶质细胞可以释放进入神经元的功能性线粒体[ 93 ]。由Borlongan和Lippert进行的一项研究表明,HBOT可以促进线粒体从星形胶质细胞向更易发炎的神经元细胞的转移[ 94]]。线粒体从星形胶质细胞向神经元的转移使神经元对炎性损伤更具弹性。这些发现表明神经胶质串扰的一种新的线粒体机制可能有助于HBOT诱导的内源性神经保护和神经恢复机制。

4.5。干细胞

缺氧和间歇性高氧都会增加HIF及其下游基因表达,包括干细胞因子(SCF)[ 95 ]。从临床前和临床研究不断增长的数据表明通过高压氧对干细胞[增殖和动员重复间歇高氧的累积效应5996979899100101102103104105106107108109110111112 ]。从糖尿病伤口和创伤后的脑损伤的患者的临床研究已经表明,重复高压氧会话增加循环(动员)干细胞的相关性中与临床改善[ 969798 ]。
关于干细胞的亚型,它证明了高压氧促进神经干细胞的增殖[ 99100101102103104105 ],刺激血管生成干细胞生长和分化[ 59106 ],刺激结肠干细胞和诱导粘膜愈合[ 107 ],提高了间充质干细胞[的成骨特性108109 ],并且增加了成肌细胞生长速度,并提高肌肉再生[ 110111112 ]。
通过间歇性高氧而非缺氧刺激干细胞的主要优点是,与任何其他再生过程类似,干细胞的增殖和分化是能量依赖性的,并且不能在低氧环境中完成。氧气对于与再生作用相关的干细胞至关重要,这一事实已在不同的研究中得到了证实,该研究比较了注射或不注射HBOT的干细胞的结果。使用高压氧除了干细胞注射的电位增加值被认为在多种组织中,包括脑[ 113114 ],脊髓和外周神经[ 115116 ],心肌[ 117118 ],和糖尿病性伤口[119 ]。在所有这些研究中,将HBOT添加到干细胞注射中具有协同有益的作用。

4.6。氧气中毒

尽管像其他活性成分或药物一样,高剂量的氧气疗法被认为是安全的,但它可能是有害的并导致氧气中毒。长时间暴露在高氧压下以及ROS与清除剂之间长期不平衡会导致膜脂质过氧化以及酶抑制和调节,这在中枢神经系统(CNS)中最常见,这会导致神经元代谢及其相关电活动的改变[ 120 ]。正如1878年首次提出的那样,呼吸中的高压氧会导致巨大的癫痫发作[ 121 ]。对氧气毒性相对敏感的另一个器官是肺。肺氧中毒可表现为胸闷,咳嗽和肺功能可逆性下降[ 122]]。
中枢神经系统和肺毒性都取决于氧气的分压和暴露时间[ 123 ]。因此,今天使用的新HBOT协议包括每天重复进行,限于60–90分钟,氧气分压不超过2.4 ATA,以及每20–30分钟进行空气制动。使用这些新的协议,高压氧被认为是安全的,而这两个肺和氧气毒性是非常罕见的[ 124125126 ]。在最近的62614个高压会话分析,在高压会话癫痫发作的总发生率0.011%(1:8,945个会话)[ 124125]。另外,在没有慢性肺部疾病的患者中,当前使用的HBOT方案在60次重复暴露后不会引起任何肺毒性或肺功能变化[ 126 ]。

5.总结

正如爱因斯坦的“相对论”解释了宇宙的基本物理方面一样,在微观宇宙中也可以找到相对论,即在细胞水平上的微观环境解释。总结在图3中,最缺氧引发细胞级联可以通过间歇性高氧,即所谓的“高氧缺氧悖论”所诱导。HIF,VEGF,SIRT,线粒体的生物发生以及干细胞的增殖和迁移都可以通过“生物愚弄”具有某些间歇性高氧方案的细胞来诱导。即使尚未在临床实践中发现确切的剂量反应曲线,某些HBOT方案已证明诱导了受损的组织再生。

 

高压氧疗法可增加端粒的长度并减少离体血细胞的免疫衰老:一项前瞻性试验

新闻

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=a349203e1892

简介:衰老的特征是生理能力的逐渐丧失。在细胞水平上,衰老过程的两个关键标志包括端粒长度(TL)缩短和细胞衰老。使用某些高压氧疗法(HBOT)反复进行的间歇性高氧暴露可引起再生效应,这种效应通常在缺氧期间发生。当前研究的目的是评估HBOT是否会影响正常,非病理,老龄成年人口中的TL和衰老细胞浓度。

方法:招募了35名64岁及以上的健康独立生活的成年人,每天接受60次HBOT暴露。全血样品收集基线,在30和60,最后HBOT会议之后会话,1-2周。评估外周血单个核细胞(PBMC)端粒的长度和衰老。

结果:HBOT后,T辅助细胞,T细胞毒性,天然杀伤细胞和B细胞的端粒长度显着增加了20%以上。最显著变化是在B细胞,其在30增加注意到会议上,60由25.68%±40.42(p值= 0.007),29.39%±23.39(p值= 0.0001)和37.63%±52.73(对会话和交高压氧= 0.007)。

HBOT后衰老的T辅助细胞数量显着减少-37.30%±33.04(P <0.0001)。HBOT后T细胞毒性衰老细胞百分比显着下降-10.96%±12.59(p = 0.0004)。

总之,该研究表明,HBOT可能诱导明显的衰老作用,包括显着增加衰老人群的端粒长度和衰老细胞的清除率。

介绍

衰老的特征是生理完整性的逐渐丧失,导致功能受损以及对疾病和死亡的敏感性。这种生物恶化被认为是尤其是癌症,心血管疾病,糖尿病和阿尔茨海默氏病的主要危险因素。在细胞水平上,衰老过程有两个关键标志:端粒长度的缩短和细胞衰老[ 1 ]。

端粒是位于染色体末端的串联核苷酸重复序列,可维持基因组稳定性。端粒在复制(有丝分裂)过程中会缩短,这是由于固有的无法完全复制落后的DNA链末端的原因[ 2 ]。端粒长度(TL),4至15个碱基之间测量,逐渐缩短每年由〜20-40个碱基,并与不同的疾病,低物理性能和大脑[的皮质变薄相关联3 – 5 ]。当TL达到临界长度时,细胞将无法复制并发展为衰老或程序性细胞死亡[ 6 ]。Goglin等。证明,拥有更短TL的成年人死亡率增加[ 7]。缩短TLS可直接遗传性状,但一些环境因素也与缩短TL包括应激相关,缺乏身体耐力活动,过量身体质量指数,吸烟,慢性炎症,维生素缺乏和氧化应激的289 ]。

细胞衰老是细胞周期的停滞,这可能是由端粒缩短[ 10 ]以及其他与TL相关的衰老相关刺激(例如非端粒DNA损伤)引起的[ 1 ]。衰老的主要目的是通过触发受损细胞通过免疫系统的清除来防止受损细胞的繁殖。衰老细胞随着衰老的积累反映出这些细胞的生成增加和/或它们的清除率降低,这反过来加剧了损害并加剧了衰老[ 1 ]。

越来越多的研究身体已经发现了几个药理学试剂,可以降低端粒缩短率[ 1112 ]。几个生活方式干预包括耐力训练,饮食和补充剂靶向细胞代谢和氧化应激已经报道相对小的效果(2-5%)上TL 3, [ 289 ]。

高压氧疗法(HBOT)在高于一个绝对大气压(ATA)的环境压力下利用100%的氧气来增加溶解在人体组织中的氧气量。重复间歇高氧暴露,使用某些HBOT协议,可诱导通常在高氧环境缺氧时发生,所谓的高氧缺氧悖论[生理效应13 – 16 ]。此外,最近有研究表明,HBOT可以通过涉及脑血流区域变化的机制来诱导健康衰老成年人的认知增强[ 17]。]。在细胞水平上,已证明HBOT可以诱导缺氧诱导因子(HIF),血管内皮生长因子(VEGF)和sirtuin(SIRT)的表达,干细胞增殖,线粒体生物发生,血管生成和神经发生[ 18 ]。但是,迄今为止,尚无研究检查HBOT对TL和衰老细胞积累的影响。

当前研究的目的是评估HBOT是否会影响成年人的TL和衰老样T细胞。

结果

35个人被分配到HBOT。五名患者未完成基线评估,被排除在外。所有完成基线评估的30名患者均完成了干预措施。由于血液样本质量低(细胞数量少或技术人员错误),端粒分析中排除了4例患者,衰老细胞分析中排除了10例患者(图1)。表1提供了患者被排除后的基线特征和队列比较。三组之间无显着差异(表1)。

患者流程图。

图1. 患者流程图。

表1.基线特征。

HBOT 端粒分析 衰老分析 P值
ñ 30 25(83.3%) 20(66.6%)
年龄(岁) 68.41±13.2 67.56±14.35 66.70±16.00 0.917
体重指数 26.77±3.20 26.89±3.34 27.14±3.81 0.946
雄性 16(53.3%) 13(52.0%) 10(50.0%) 0.987
雌性 14(47.7%) 12(48.0%) 10(50.0%) 0.987
全血细胞计数
血红蛋白 6.33±1.25 6.57±1.15 6.58±1.29 0.707
白血细胞 14.02±1.40 13.92±1.35 13.97±1.49 0.969
%PBMC 39.96±6.75 39.25±6.64 38.59±6.63 0.774
血小板 239.87±1.39 244.08±43.0 254.05±41.4 0.559
慢性病
心房颤动 4(13.3%) 4(16.0%) 2(10.0%) 0.841
甲状腺功能减退 4(13.3%) 4(16.0%) 3(15.8%) 0.956
阻塞性睡眠呼吸暂停 4(13.3%) 4(16.0%) 3(15.0%) 0.961
哮喘 1(3.3%) 1(4.0%) 0 0.680
前列腺增生症 7(23.3%) 5(20.0%) 6(30.0%) 0.733
格尔德 3(10%) 2(8.0%) 2(10.0%) 0.961
骨质疏松症 5(16.7%) 5(20.0%) 4(20.0%) 0.936
风湿性关节炎 1(3.3%) 0 1(5.0%) 0.561
骨关节炎 7(23.3%) 4(16.0%) 5(25.0%) 0.755
糖尿病 3(10%) 3(12.0%) 2(10.0%) 0.966
高血压 7(23.3%) 5(20.0%) 5(25.0%) 0.918
血脂异常 16(53.3%) 14(56.0%) 12(60.0%) 0.897
缺血性心脏病 2(6.7%) 1(4.0%) 2(10.0%) 0.725
吸烟史 10(33.3%) 8(32.0%) 7(35.0%) 0.978
慢性药物
反聚集 8(26.7%) 6(24.0%) 5(25.0%) 0.974
ACE抑制剂/ ARB阻滞剂 6(20%) 6(24.0%) 6(30.0%) 0.720
Beta阻滞剂 5(16.7%) 5(20.0%) 3(15.0%) 0.901
钙阻滞剂 3(10%) 3(12.0%) 2(10.0%) 0.966
阿尔法阻滞剂 7(23.3%) 5(20.0%) 6(30.0%) 0.733
利尿剂 2(6.7%) 1(4.0%) 1(5.0%) 0.906
他汀类 10(33.3%) 9(36.0%) 7(35.0%) 0.978
口服降糖 1(3.3%) 1(4.0%) 1(5.0%) 0.958
双膦酸盐 1(3.3%) 1(4.0%) 1(5.0%) 0.958
质子泵抑制剂 3(10%) 3(12.0%) 3(15.0%) 0.726
激素 3(10%) 3(12.0%) 2(10.0%) 0.966
苯二氮卓类 3(10%) 2(8.0%) 1(5.0%) 0.816
精神病研究所 5(16.7%) 5(20.0%) 3(15.0%) 0.990

端粒长度

与基线相比,第30会议和HBOT后T辅助端粒长度显着增加21.70±40.05(p = 0.042),23.69%±39.54(p = 0.012)和29.30±38.51(p = 0.005) )(图2)。但是,重复测量分析显示出不显着的趋势(F = 4.663,p = 0.06,表2图2)。

端粒长度随HBOT变化。 平均值+ SEM * p

图2. 端粒长度随HBOT变化。平均值+ SEM * p <0.05,** p <0.01,*** p <0.001。

表2. HBOT后端粒长度和衰老细胞的变化。

与基线相比,B细胞的端粒长度在30显著增加会议上,60会议和25.68%-HBOT交±40.42(p值= 0.007),29.39%±23.39(p值= 0.0001)和37.63%±52.73( p = 0.007)(图2)。重复测量分析显示了显着的组内效应(F = 0.390,p = 0.017,表2图2)。

与基线相比,第30会议(p = 0.045)和第60会议的自然杀伤细胞端粒长度显着增加了20.56%±33.35(p = 0.013)。HBOT后,HBOT后端粒长度增加了22.16%±44.81(p = 0.06,表2图2)。重复测量分析表明,在第30疗程后没有其他显着影响(F = 0.812,p = 0.391)。

与基线相比,细胞毒性T细胞在第30会议上没有显着增加,增幅为18.29%±45.62(p = 0.11),随后在第60会议上显着增加了24.13%±40.88 (p = 0.0019) HBOT后为19.59%±33.98(p = 0.023)。重复测量分析表明,在第30疗程后,没有其他明显的影响(F = 1.159,p = 0.310,表2图2)。

衰老细胞

有在衰老T-辅助细胞的数量在30非显著下降会话,并且60分别由-19.66%±80.03(p值= 0.09)和-11.67%±94.30(p值= 0.20)会话。但是,HBOT后衰老的T辅助者数量显着下降-37.30%±33.04(P <0.0001,图3)。重复测量分析显示,即使在第30次治疗后仍具有显着的连续作用,并具有组内作用(F = 8.547,p = 0.01,表2图3)。

HBOT导致衰老细胞发生变化。 平均值+ SEM * p

图3. HBOT引起的衰老细胞变化。平均值+ SEM * p <0.05,** p <0.01,*** p <0.001。

在第30HBOT会议上,T细胞毒性衰老细胞百分比显着下降-12.21%±8.74(P <0.0001),在60HBOT会议上(0.002)下降-9.81%±9.50和-10.96%±12.59(p = 0.0004) HBOT后)(表2图3)。重复测量分析显示,即使在第30次治疗后仍具有显着的连续作用,具有组内效应(F = 6.916,p = 0.018,表2)。

HIF-1α

在第60会议上,HIF-1alpha水平从10.54±3.39增加到19.71±3.39 (p = 0.006),其中HBOT后2周的水平为16.81±7.65,与基线无显着差异(p = 0.16)。

讨论

在这项研究中,首次在人类中发现,在老龄化人群中,每天重复进行HBOT疗程可使PBMC端粒长度增加20%以上,其中B细胞的变化最为显着。此外,HBOT使衰老细胞的数量减少了10-37%,其中T辅助衰老细胞受到的影响最大。

已经观察到端粒长度和生活方式改变之间的大量关联。这导致了几项干预性研究,包括饮食,补品(例如omega-3和核桃),体育锻炼,压力管理和社会支持。一项对认知健康的老年人进行的为期两年的试验,使用富含核桃的饮食,与对照饮食相比,保留端粒长度的趋势不明显[ 19 ]。在另一项评估对老年人进行十二周低频爆炸性抵抗训练的效果的研究中,干预组的端粒长度得到了更好的保留,而没有显着增加[ 20]。]。最近的一项研究发现,有氧耐力训练或六个月的高强度间歇训练可使端粒长度增加5%[ 21 ]。额外的减肥,瑜伽和压力管理技术未能显示端粒长度的显着变化[ 22 – 25 ]。然而,大多数这些研究已显示抗氧化活性和端粒酶活性[之间显著相关性22 – 25 ]。

尽管许多遗传和环境因素与端粒缩短有关,但最常见的提示机制是氧化应激。氧化应激可能是由于活性氧(ROS)与细胞清除剂的产生不平衡而引起的。端粒对氧化性DNA损伤高度敏感,后者可导致端粒缩短和功能障碍[ 26 ]。氧和/或氧化应激与端粒长度之间的关系在过去的几十年中一直存在争议。人类细胞培养研究一致表明,轻度的氧化应激会加速端粒缩短,而抗氧化剂和自由基清除剂会降低缩短速率并延长细胞增殖寿命[ 27]。对病理状况(例如糖尿病,炎性疾病,帕金森氏病)的一些临床研究表明,氧化应激标记,活性氧清除剂水平和端粒长度之间存在相关性[ 28 ]。然而,健康的个体没有显示出相似的结果[ 29 ]。

以前已经有人提出将细胞培养物暴露于高压环境中会诱导明显的氧化应激和过早的细胞衰老[ 30 ]。但是,这是基于高压培养箱中生长的分离细胞,而不是像本研究中那样基于人类的复杂生物系统。与目前的研究相似,先前对暴露于强高压氧的潜水者进行的为期一年的前瞻性观察研究显示,白细胞中端粒的伸长显着[ 31 ]。如在当前的研究中所使用的,高压氧协议利用由重复间歇高氧暴露致的影响,即所谓的高氧缺氧悖论[ 1318]。这些间歇性的高氧暴露引起适应性反应,包括增加抗氧化剂基因的上调[ 32 ]和产生抗氧化剂/清除剂,以适应增加的ROS生成,从而导致ROS /清除剂的比例逐渐变得与正常氧气环境下的比例相似。但是,由于清除剂消除半衰期(T 1/2)明显大于ROS的T 1/2,因此在重复常高氧暴露后,恢复正常氧水平后,清除剂的水平显着提高,抗氧化活性提高[ 13]18]。因此,类似于体育锻炼和热量限制,每天重复进行HBOT协议可能会引起兴奋现象。单个曝光增加ROS产生剧烈,引发抗氧化反应,并用重复暴露,响应变得保护[ 1318 ]。

另外,间歇性的高氧暴露引起许多在缺氧期间发生的生理反应[ 13 ]。HBOT诱导称为低氧诱导因子(HIF)的转录因子的释放,并增加其稳定性和活性[ 14 ]。反过来,HIF诱导细胞级联反应,包括血管内皮生长因子和血管生成诱导,线粒体生物发生,干细胞动员和SIRT1活性增加[ 18 ]。我们的研究证实,重复的HBOT暴露会诱导HIF表达增加,而在非单声环境下,HOT的水平会随着正常水平的降低而逐渐降低。

目前,在动物模型中已开发出许多通过遗传或药理学方法(衰老药)去除衰老细胞的干预措施,并正在等待人类的安全性和有效性评估[ 33 ]。当前的研究提出了一种非药理学方法,可用于减少衰老细胞数量的临床安全性概况。我们的协议包括在2 ATA进行60次100%的氧气处理,包括每次使用三个空气中断,以利用高氧低氧悖论并使氧气中毒的风险最小化。有趣的是,TL和衰老细胞减少峰值在30会议。但是,与施加的压力,时间和HBOT暴露次数有关的剂量反应曲线及其与HIF表达及其相关的再生效应的关系仍不完全清楚,需要进一步研究以找到最佳的HBOT方案。

高压氧疗法是一种针对非愈合伤口,放射线损伤以及不同的缺氧或缺血事件(例如一氧化碳中毒,感染等)的行之有效的治疗方式。近年来,从临床前一个越来越多的证据以及临床试验表明高压氧用于治疗神经适应症,包括特发性突发性感觉神经性听力损失[功效34 ],卒中后和后创伤性脑损伤[ 35 – 41 ],中枢致敏综合征如纤维肌痛综合征[ 4243 ]和年龄相关的认知衰退[ 17 ]和动物阿尔茨海默氏病的模型[ 44]。本研究首次旨在评估无任何功能受限疾病的衰老人类对细胞水平的生理影响。

研究局限性

当前的研究有几个局限性和需要考虑的优点。首先,必须考虑有限的样本量。第二,缺乏对照组。但是,这项研究表明,在TL和衰老细胞清除方面,令人印象深刻的结果在其他干预措施中均未观察到。此外,我们队列的基线端粒长度值与老龄化人群的预期值[ 45 – 47]。第三,效果的持续时间有待长期随访确定。第四,由于选择了用于血液保存和评估的方法,因此未评估端粒酶活性。但是,应该强调一些优势。在这项研究中,CD28用作衰老细胞的生物标志物,而CD57不能用作T细胞衰老的确认性标志物。在特定的白细胞群体上评估生物标志物,而不是将整个PBMC用作一组。对孤立的HBOT效果进行了测量,并对参与者进行了监控,以确保他们没有改变生活方式(如营养和运动),用药或任何其他可能造成混淆的干预措施。

总而言之,该研究表明,HBOT可以诱导明显的衰老作用,包括端粒长度的显着增加和衰老群体中衰老细胞的清除。

材料和方法

科目

入选了三十五名未发生病理性认知减退的成年人,年龄在64岁及以上,他们以良好的功能和认知状态独立生活。该研究在2016年至2020年之间在以色列的Shamir(Assaf-Harofeh)医疗中心进行。被纳入的患者在被纳入之前的最后一年没有心脏或脑血管局部缺血的病史。排除标准包括:在过去三个月中因任何原因先前接受过HBOT治疗,在过去一年中有任何恶性病史,任何病理性认知功能下降,严重的慢性肾衰竭(GFR <30),不受控制的糖尿病(HbA1C> 8,禁食)血糖> 200),免疫抑制剂,MRI禁忌症(包括BMI> 35),积极吸烟或肺部疾病。

学习规划

该研究方案已获得以色列沙米尔医学中心的机构审查委员会的批准。这项研究是一项前瞻性临床试验。签署知情同意书并进行基线评估后,将受试者分配到HBOT。在基线,治疗方案的一半(30治疗),最后一次HBOT治疗的当天以及HBOT治疗后1-2周评估测量点。

该研究队列仅包括接受HBOT治疗的患者,这是在以色列Shamir医学中心研究的较大的正常衰老人群的一部分(NCT02790541 [ 17 ])。

干预措施

HBOT协议在Multiplace Starmed-2700实验室(德国HAUX)中进行管理。该协议包括60个每日课程,三个月内每周五个课程。每节课包括在2ATA处通过口罩呼吸100%的氧气90分钟,每20分钟休息5分钟。压缩/减压速率为1米/分钟。在试验期间,不允许改变生活方式和饮食习惯,也不允许调整药物治疗。

血液样本

使用标准技术,在基线,HBOT方案的一半(30疗程),最后一次HBOT疗程的一天(60疗程)和术后1-2周将全血样品收集到EDTA试管中。上次HBOT会话。

外周血单核细胞(PBMC)分离

使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释全血。使用装满Lymphoprep的Leucosep管进行密度梯度分离。然后将试管在25°C下以1000x g离心10分钟。离心后,立即通过移液管收集细胞层(血沉棕黄层),并转移至50 mL锥形离心管中,用足够的1X PBS重悬至50 mL的体积,并在300x g下于25°C离心10分钟。除去上清液后,标记每个样品。

端粒长度

根据Dako PNA / FITC试剂盒规程(代码K5327)标记端粒。在由PBMC(样品细胞)和TCL 1301细胞系(对照细胞)的混合物组成的单细胞悬液中,在没有探针的杂交溶液存在下,在微量离心管中于82°C将DNA变性10分钟。在含有荧光素缀合的PNA端粒探针的杂交溶液中进行电泳。杂交在黑暗中在室温(RT)下进行过夜。杂交后,在40°C用洗涤溶液进行两次10分钟的杂交后杂交。然后在适当的缓冲液中用CD4 +,CD8 +,CD3 +,CD19 +和CD56 +缀合的抗体标记样品,以进行进一步的流式细胞术分析[ 48]49]。每个样品一式两份运行。流式细胞仪分析后,计算CD3 + / CD4 +(T-辅助),CD3 + / CD8 +(T-细胞毒性),CD3 + / CD56 +(天然杀伤力)和CD19 +(B细胞)的相对端粒长度(RTL)。将RTL值计算为每个样品的端粒信号与对照细胞(TCL 1301细胞系)之间的比率,并校正了G0 / 1细胞的DNA指数。使用碘化丙啶染色分别分析样品细胞和对照细胞的DNA倍性,以标准化每个细胞的端粒末端数,从而标准化每个染色体的端粒长度。有关FACS分析示例,请参见图4

T辅助细胞亚群的流鱼数据分析实例。 在数据采集之前,将每个血液样本用PNA探针(b)或不使用(a)进行染色,然后进行抗体染色(CD3,CD4,CD8,CD16,CD19)。

图4. T辅助亚群的流鱼数据分析示例。在数据采集之前,将每个血液样本用PNA探针( b)染色或不使用( a)染色,然后进行抗体染色(CD3,CD4,CD8,CD16,CD19)。

免疫分型

通过流式细胞术分析确定CD3 + CD4 + CD28-无效的T细胞(衰老的T辅助细胞)和CD3 + CD8 + CD28-无效的T细胞(衰老的T细胞毒性)的百分比。PBMC用VioBlue共轭抗CD3,Viogreen共轭抗CD8,PE-VIO 770A共轭抗CD4和APC-VIO 770A抗CD28抗体(Miltenyi Biotec)染色。用MACSQuant流式细胞仪(Miltenyi Biotec)分析细胞。然后计算CD4 +或CD8 + T细胞群中CD28null T细胞的百分比。

缺氧诱导因子(HIF-1alpha)

固定和通透化(Life Technologies)后,用APC偶联的抗HIF1a抗体或相应的同型对照(R&D系统)进行细胞内HIF1a染色用MACSQuant流式细胞仪(Miltenyi Biotec)分析细胞,并确定表达HIF1a的PBMC的百分比。

统计分析

除非另有说明,否则连续数据表示为均值±标准差。使用Kolmogorov-Smirnov检验对所有变量的正态分布进行了检验。进行了单向方差分析,以比较基线时三组之间和之内的变量。

分类数据以数字和百分比表示,并通过卡方检验进行比较。使用Chi-Square / Fisher精确检验进行单变量分析,以识别显着变量(P <0.05)。

为了评估HBOT的作用,使用重复测量ANOVA模型来测试主要的受试者内作用。使用带有Bonferroni校正的t检验对方法进行事后检验,以检验时间差异。

 

 

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重点推荐:镇店之宝,特别推出囤货价

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新贵“宝藏面膜”,3盒5盒囤货更优惠

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特别推荐:水盈丝润补水凝露多支囤货更优惠

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水盈丝润补水凝露五支十支囤货更优惠

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新春一口价优惠产品

1、抗皱精华油

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2、水盈丝润补水凝露

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3、宝藏面膜(凝时胶原舒缓淡纹面膜)

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4、抗皱精华眼霜

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5、氨基酸净润洁面乳

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氨基酸净润洁面乳(原氨基酸洗面奶):强效温和,卸妆、清洁二合一。非常适合油性、混合性偏油的肤质选用。更多介绍请浏览《龙吉:三种方法让脸部净透无暇——我的DIY去黑头方法

6、素颜霜

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素颜霜用不含粉底防晒剂做的产品,因为有裸妆效果而受大家欢迎。本品有SPF15、PA+++的防晒指数,去油光,提亮肤色,不刺眼。更多介绍请浏览《多功能秘密武器,抗油光,不刺眼防晒,调整肤色效果佳

7、柔肤水

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柔肤水多功能保湿剂,深层补水、长效保湿、质地轻柔水润、不粘腻。能促进日晚霜吸收。更多介绍请浏览《柔肤水——高效补水、质地轻柔水润、不粘腻,防油脂粒

8、补水保湿组合3件套

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保湿滋润修复抗敏组合:特别推荐三款补水保湿产品,它们都是修复敏感肌肤必备的。更多介绍请浏览《长效保湿补水,温和无刺激,修复敏感肌

更多会员折上折优惠产品!

1、逆时多效精华霜(蓝晚1)

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逆时多效精华霜(简称蓝晚1):一直是护花呤主打产品,从2002年畅销至今。更多介绍请浏览《蓝色晚霜畅销17年的秘密,肌肤减龄效果与使用心得

2、逆时多效日霜

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逆时多效日霜:护花呤虽然没有专业防晒霜,但多种日霜均有不错的防晒效果。更多介绍请浏览《最多功能、最划算、使用最方便的肌肤减龄产品

3、逆时塑颜精华霜(蓝晚2)

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逆时塑颜凝霜(简称蓝晚2):在蓝色晚霜的基础上添加了棕榈酰三肽-1和棕榈酰四肽-7,更温和,更保湿,让肌肤更细滑。更多介绍请浏览《两大成分协同,双重紧致细腻

4、臻颜抗皱修护精华霜(绿晚)

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臻颜抗皱修护精华霜(绿晚):全能减龄晚霜,更温和、更适用于敏感肌。可以做眼霜,与抗皱精华油合用有更强的抗皱纹效果。更多介绍请浏览《更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌

为什么一定建议使用套装?

因为有不少只用晚霜不用日霜后脸色发黄的例子。我们强烈推荐使用套装。组成套装不仅仅更便宜、使用更方便,还能用出更好的肌肤减龄效果。

1、逆时3件套(蓝套1):传统减龄套装

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逆时多效套装(蓝套1):主要用于改善油性肤质,更适合于痤疮、毛孔粗大……等皮肤的护理。皮肤松弛用该套装+保湿霜效果比绿色套装更好。更多介绍请浏览《创下“肌肤减龄14岁”奇迹的第一套减龄护肤品

2、塑颜3件套(蓝套2):更温和、更保湿

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逆时塑颜3件套(蓝套2):日霜防晒与面霜二合一,不但有精华霜的所有功效,还有防晒效果,SPF20,PA++++。更多介绍请浏览《双重紧致细腻,更温和,更保湿

3、臻颜修护套装(绿套):可直接做眼霜护肤的全能减龄套装

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臻颜修护套装(绿套):护花呤功能最多的一套减龄护肤品,更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌。更多介绍请浏览《功能最多的一套减龄护肤品

关于优惠与会员制度

护花呤是长期使用长期有效的产品。我们希望老顾客可以获得更多优惠,从2002年起就实行会员制,点击查看 《会员制度:更高折扣,还有积分等各种优惠》。

点击浏览《必读!使用护花呤一定要知道的方法(附各产品使用目录)

>>>点击微商城查看更多产品

护花呤产品的生产信息

委托方:广州护花呤电子商务有限公司
地址:广州市番禺区钟村街汉兴东路128号1109房
被委托方:广州煜明生物科技有限公司
地 址:广州市番禺区石壁街创源路22号厂房B2-5楼
化妆品生产许可证:粤妆20160428
生产批号和限用日期见喷码
产地:广东广州
保存方式:阴凉干燥处避光保存

用数字测试面膜效果非常正确,但中国消费者协会并不公平

我是陈崇坚。以《容貌年轻20岁》系列为题目写了几篇微文,好几年没有更新了。最近在网站后台一看,收藏与浏览量仅排在最受欢迎的《龙吉博客》之后,觉得惭愧。

开了一个“减龄护肤”订阅号,有空会继续写“容貌年轻20岁”相关的内容。感兴趣的朋友可以先关注。
提示:有顾客说买了中国消费者协会推荐的面膜上当了……买了效果最好的那款面膜。却发现是含油的乳液面膜,不适宜夏天使用。
所以我修改了上期的文章,标题也改为《用数字测试面膜效果非常正确,但中国消费者协会并不公平》。我们对那款最好效果面膜做了测试后,也确认中国消费者协会并不公平。

大家知道的,面膜市场非常混乱。为了减少让消费者受骗,2015-05-07,中国消费者协会公布了对市场上销售的宣称有保湿功效的26款面贴膜商品的比较试验结果。

资生堂与SK-II面膜有荧光现象

中消协在测试面膜保湿功效的同时,也对消费者比较关注的防腐剂、激素、荧光物质等安全性内容进行了测试。结果显示,样品的保湿效果与其售价不成正比,有的样品售价虽然较低,但是其保湿效果较好。资生堂与SK-II面膜样品产生荧光现象,但是否含有荧光增白剂无法确定。

上图:被测试的面膜牌子与价格

化妆品保湿效果越好,皮肤角质层中水分含量增加越明显,皮肤越滋润、光滑,越柔软有弹性。化妆品保湿功效的评价可以通过单次使用产品评价其短期效果(通常不超过24小时)。

 

数字化是你能买到好产品的保证

中消协公布的数字是不会骗人的,大家保存这两张图片慢慢研究吧。最贵的那款娇兰面膜效果中等;SK-II、宠爱之名、安利雅姿……等面膜效果极差(几乎无效)。如果你急于会客,资生堂(有荧光)、OLĒLA+的那两款面膜是最佳选择;如果长效补水,最便宜的景天丽雪效果最好,SKINVITALS第二。

说明:这比较有不公平的地方,景天丽雪是含油的乳液面膜,保湿效果自然比不含油的强。还有,对于面膜,仅效果好还不够,不刺眼、肤感都要兼顾。

上图:被测试的面膜的价格与补水效果

测试结果显示,样品面膜使用后短期保湿效果有明显差异。本次比较试验参照《化妆品保湿功效评价指南》(QB/T4256-2011),在恒温恒湿环境中由志愿者单次使用面贴膜后,利用皮肤水分测试仪(Corneometer)评价面贴膜使用前和使用0.5小时、1小时、2小时、4小时和6小时后的结果。

皮肤水分测试仪(Corneometer)

中国消费者协会使用的测试方法忽略了志愿者的个体差异(比如贫血、喝水、肤质等都会影响结果)。但这种测试方法还是可以信任的。

中国消费者协会还忽略面膜的种类,将含油、不含油的产品混在一起测试了,这结果并不公平。

我们的测试与观点

我们去年也测试过31款世界名牌的保湿剂,发现大多保湿润指数都很低。由于我们不是国家机构,无权公布测试结果,只是作为研究产品的参考。正因为采用数字化标准,护花呤才敢说做出效果更好的产品。希望某天我们的产品可以被中国消费者协会抽查。

注意:这类仪器不是专业的,误差大

我们教大家一种不用仪器的简单有效的比较方法。就是一边脸用一种面膜6-8小时后直观比较,看哪边脸更湿润,你就知道哪种产品效果更好了。当然,只是效果好还不够的,你还得结合温和度与肤感才能选出更好的产品。

除了保湿效果,还要比较刺激性与肤感。根据我们测试的保湿产品的经验。世界名牌一般非常重视肤感,不太注意效果。当然,肤感(比如没有油光)有些时候比效果重要很多,也贵很多。这些以后谈……

由于我们新发布的晶纯补水凝露(查看商品详情)可以做保湿面膜,所以收集了以上鉴别面膜的结果,希望你将我们的产品也作比较,找出效果、肤感、温和度更好的面膜。

补水凝露可做膏霜型面膜使用

膏霜型面膜的外观更接近于补水啫喱,不过成分配比上有所不同,或多或少都有成膜剂的加入,可以形成柔肤膜,起到隔离空气、增加皮肤温度、促进血液循环的作用。

我们以前的补水啫喱(上)因为效果强而受许多用户喜欢。成膜剂我们只用了透明质酸,但还是比较粘,比较厚。

升级后降粘度、提高保湿指数,使用软管包装。在使用时,这类面膜使用量不同,成膜的效果也会受到影响——某种程度上滋润的保湿霜,涂厚点也可以起到膏霜型面膜的作用,而一些免洗膏霜型面膜控制好用量,当作保湿霜用其实效果也不错。

关于试用装、会员制、微信促销

一、试用装

护花呤产品《有试用装,试用7天,不满意退货,全额退款》,购买产品前请仔细阅读《退货与退款流程、换货具体方法

二、会员制

护花呤2002年开始经营,一开始就有两个特点:一是《有试用装,试用7天,不满意退货,全额退款》,二是会员制度。会员制度设立的目的是为用得好并长期使用的顾客提供更多的优惠。点击查看《护花呤会员制度

三、微信公众号发布优惠通知

建议会员长按以下二维码关注护花呤公众号(hu-2002)。护花呤微信公众号是服务号,每月只能发4次信息,仅限于新品、优惠等重要内容。

参考《常见的促销日外,护花呤公众号每月发1-2款当季产品优惠信息

更多内容浏览《龙吉的护肤保养心得——龙吉博客目录

护花呤 || 开门红免单礼——来自2021年的第一份礼物

新年,新事,新颜,新愿。所有人都在期待着又一个春暖花开,期待着所有跟春天一样美好的事物,都可以接踵而来。新的一年,小护送你新年好礼2021遇见更年轻的自己!

新春活动将于今晚21点截止

▲全线产品优惠时间:1月5日15点-1月5日21点

▲活动地点:护花呤微商城、淘宝护花呤专门店

特别安排四款产品秒杀,其中两款有多支囤货秒杀

新春开门红秒杀:1月5日15:00-17:00

全场满减满送:优惠多多

全场满减优惠:一次性满388元减10元;满888元减20元;满1688元减40元;满2688元减80元;满3688元减150元;满4688元减230元;满5688元减350元!

秒杀产品:紧致滋养霜、抗皱精华油、舒缓滋养保湿霜、素颜霜
秒杀时间:1月5日15:00-17:00

1、抗皱精华油秒杀(时间:1月5日15:00-17:00)

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抗皱精华油:被称为熬夜神器。熬夜后使用可以改善皮肤暗沉,使肤色通透。与蓝晚1合用可以改善松弛,并改善较深的皱纹。更多介绍请浏览《抗皱精华油:细滑提升瘦脸、改善暗沉熬夜脸等肌肤减龄效果

2、紧致滋养霜(时间:1月5日15:00-17:00)

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(紧致型)滋养霜:泛醌产品,紧致肌肤。泛醌是较强的安全有效的抗氧化剂,其抗皱效果上世纪70年代已被证明。更多介绍请浏览《护花呤紧致滋养霜:增加紧致抗皱度的泛醌产品

3、舒缓滋润保湿霜秒杀(时间:1月5日15:00-17:00)

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舒缓滋润保湿霜长效保湿,不粘腻。本品是护肤必备产品,皮肤敏感、出现发红痒痛时可以及时使用。更多介绍请浏览《补水凝露与保湿霜:长效温和,不粘腻,受欢迎程度直追镇店之宝

4、素颜霜秒杀(时间:1月5日15:00-17:00)

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素颜霜用不含粉底防晒剂做的产品,因为有裸妆效果而受大家欢迎。本品有SPF15、PA+++的防晒指数,去油光,提亮肤色,不刺眼。更多介绍请浏览《多功能秘密武器,抗油光,不刺眼防晒,调整肤色效果佳

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舒缓滋润保湿霜2支5支,限时囤货更优惠

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舒缓滋润保湿霜长效保湿,不粘腻。本品是护肤必备产品,皮肤敏感、出现发红痒痛时可以及时使用。更多介绍请浏览《补水凝露与保湿霜:长效温和,不粘腻,受欢迎程度直追镇店之宝

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水盈丝润补水凝露补水保湿,镇静舒缓,修复抗敏,温和不刺眼,可用于日常面部补水和眼部补水,亦可用于晒后修复和炎症修复以及美容术后修复,还可做夜间睡眠面膜。更多介绍请浏览《特别推荐:舒敏效果的保湿霜与至受欢迎的补水凝露

双12一口价优惠产品

1、抗皱精华眼霜

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2、水盈丝润补水凝露

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水盈丝润补水凝露补水保湿,镇静舒缓,修复抗敏,温和不刺眼,可用于日常面部补水和眼部补水,亦可用于晒后修复和炎症修复以及美容术后修复,还可做夜间睡眠面膜。更多介绍请浏览《特别推荐:舒敏效果的保湿霜与至受欢迎的补水凝露

3、美白精华水

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美白精华水:一款含中性维生素C的化妆水。有非常好的美白效果,温和,无刺激。是护花呤最畅销的产品之一。更多介绍请浏览《晶莹剔透效果的化妆水

4、柔肤水

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柔肤水多功能保湿剂,深层补水、长效保湿、质地轻柔水润、不粘腻。能促进日晚霜吸收。更多介绍请浏览《柔肤水——高效补水、质地轻柔水润、不粘腻,防油脂粒

5、宝藏面膜(凝时胶原舒缓淡纹面膜)

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6、氨基酸净润洁面乳

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7、氨基酸洁面凝露

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氨基酸洁面凝露:温和滋润不绷紧,无泪级配方,更适合干性、敏感性肤质选用。如果不选择更温和的清洁保湿产品,长期使用很容易造成肌肤敏感。更多介绍请浏览《两款很有特色的清洁产品:强效、温和、更适合敏感肌肤

8、补水保湿组合3件套

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保湿滋润修复抗敏组合:特别推荐三款补水保湿产品,它们都是修复敏感肌肤必备的。更多介绍请浏览《长效保湿补水,温和无刺激,修复敏感肌

更多会员折上折优惠产品!

1、逆时多效精华霜(蓝晚1)

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逆时多效精华霜(简称蓝晚1):一直是护花呤主打产品,从2002年畅销至今。更多介绍请浏览《蓝色晚霜畅销17年的秘密,肌肤减龄效果与使用心得

2、逆时多效日霜

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逆时多效日霜:护花呤虽然没有专业防晒霜,但多种日霜均有不错的防晒效果。更多介绍请浏览《最多功能、最划算、使用最方便的肌肤减龄产品

3、逆时塑颜精华霜(蓝晚2)

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逆时塑颜凝霜(简称蓝晚2):在蓝色晚霜的基础上添加了棕榈酰三肽-1和棕榈酰四肽-7,更温和,更保湿,让肌肤更细滑。更多介绍请浏览《两大成分协同,双重紧致细腻

4、臻颜抗皱修护精华霜(绿晚)

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臻颜抗皱修护精华霜(绿晚):全能减龄晚霜,更温和、更适用于敏感肌。可以做眼霜,与抗皱精华油合用有更强的抗皱纹效果。更多介绍请浏览《更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌

为什么一定建议使用套装?

因为有不少只用晚霜不用日霜后脸色发黄的例子。我们强烈推荐使用套装。组成套装不仅仅更便宜、使用更方便,还能用出更好的肌肤减龄效果。

1、逆时3件套(蓝套1):传统减龄套装

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逆时多效套装(蓝套1):主要用于改善油性肤质,更适合于痤疮、毛孔粗大……等皮肤的护理。皮肤松弛用该套装+保湿霜效果比绿色套装更好。更多介绍请浏览《创下“肌肤减龄14岁”奇迹的第一套减龄护肤品

2、塑颜3件套(蓝套2):更温和、更保湿

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逆时塑颜3件套(蓝套2):日霜防晒与面霜二合一,不但有精华霜的所有功效,还有防晒效果,SPF20,PA++++。更多介绍请浏览《双重紧致细腻,更温和,更保湿

3、臻颜修护套装(绿套):可直接做眼霜护肤的全能减龄套装

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臻颜修护套装(绿套):护花呤功能最多的一套减龄护肤品,更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌。更多介绍请浏览《功能最多的一套减龄护肤品

关于优惠与会员制度

护花呤是长期使用长期有效的产品。我们希望老顾客可以获得更多优惠,从2002年起就实行会员制,点击查看 《会员制度:更高折扣,还有积分等各种优惠》。

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双12有4款热销商品秒杀优惠

秒杀产品:柔肤水、抗皱精华油、精华水、舒缓滋养保湿霜

秒杀时间:12月10日、12日 15:00-17:00

1、抗皱精华油秒杀(时间:12月10日15:00-17:00)

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2、美白精华水秒杀(时间:12月10日15:00-17:00)

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护花呤 || 双十二优惠结束倒计时,2020年最后一场秒杀

世间万物都是来成就我们的,伴随着冬季最凛冽的风,最寒冷的温度,波澜壮阔的2020年进入尾声,而结束孕育着新一年的开始,新与旧绵延交替不绝。

双十二是2020年最后一场大促,之前想买没来得及下单的,这次千万要把握最后九个小时的机会哦!

双12活动将于今晚0点结束

▲全线产品优惠时间:12月10日15点-12月12日23点

▲活动地点:护花呤微商城、淘宝护花呤专门店

特别安排四款产品秒杀,其中两款有多支囤货秒杀

最后一场秒杀:12月12日15:00-17:00

2020年的最后一场大促

一直以来以紧致抗老著称的护花呤,补水保湿修复也很出色,远超市面同类产品。正如创始人、护肤专家龙吉小姐的核心理论:皮肤只有在健康稳定的基础上,功效产品才能发挥应有的强大功效,肌肤强韧健康是抗衰出众的基石。

所以,我们特意精选了适合当前季节的保湿补水产品,尽享优惠力度,让护花呤带给您温暖和呵护,让肌肤安然过冬,成就足够健康的年轻水光肌。柔肤水深层渗透,拍一拍让肌肤喝饱水,全天滋润柔嫩。水盈丝润补水凝露补水镇静,舒缓滋润保湿霜锁水滋润修复,拯救干皮敏感肌,柔肤水滋润霜参加秒杀,舒缓滋润保湿霜、补水凝露还有3支5支10支的打包价。

护花呤开发了五款促进皮肤自我生成胶原和玻尿酸的核心抗老产品:逆时多效精华霜让皮肤明显紧致,轮廓更年轻;臻颜抗皱修护精华霜修护滋润抗皱,是冬季抗老又保湿维稳的王者,一到冬季就断货;抗皱精华眼霜作为国产眼纹小熨斗,不见细纹,紧致丰盈;逆时塑颜精华霜嘭嘭嫩白;逆时多效日霜抗老防护。眼霜有五支十支打包价,另外四款产品以及组合的套装双12特别优惠价。

熬夜不老显脸小的神油–抗皱精华油,参加秒杀,还有5支10支优惠价,新产品胶原淡纹面膜是个宝藏面膜,缺水干燥,熬夜暗淡,医美损伤,一贴止渴修复,也有三盒五盒的囤货优惠价,精华水安全美白,透白去黄,效果惊艳。

多款产品多重优惠,不容错过哦!

全场满减满送:优惠多多

全场满减优惠:一次性满388元减10元;满888元减20元;满1688元减45元;满2688元减100元;满3688元减200元;满4688元减300元;满5688元减400元!

秒杀产品:柔肤水、抗皱精华油、精华水、舒缓滋养保湿霜
秒杀时间:12月12日15:00-17:00

1、抗皱精华油秒杀(时间:12月12日15:00-17:00)

查看优惠        更多产品        产品介绍

抗皱精华油:被称为熬夜神器。熬夜后使用可以改善皮肤暗沉,使肤色通透。与蓝晚1合用可以改善松弛,并改善较深的皱纹。更多介绍请浏览《抗皱精华油:细滑提升瘦脸、改善暗沉熬夜脸等肌肤减龄效果

2、美白精华水秒杀(时间:12月12日15:00-17:00)

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美白精华水:一款含中性维生素C的化妆水。有非常好的美白效果,温和,无刺激。是护花呤最畅销的产品之一。更多介绍请浏览《晶莹剔透效果的化妆水

3、柔肤水秒杀(时间:12月12日15:00-17:00)

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柔肤水多功能保湿剂,深层补水、长效保湿、质地轻柔水润、不粘腻。能促进日晚霜吸收。更多介绍请浏览《柔肤水——高效补水、质地轻柔水润、不粘腻,防油脂粒

4、舒缓滋润保湿霜秒杀(时间:12月12日15:00-17:00)

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舒缓滋润保湿霜长效保湿,不粘腻。本品是护肤必备产品,皮肤敏感、出现发红痒痛时可以及时使用。更多介绍请浏览《补水凝露与保湿霜:长效温和,不粘腻,受欢迎程度直追镇店之宝

红出圈的抗皱精华油,限时囤货更优惠

温馨提醒:囤货价仅供用得好并长期使用的会员顾客,囤货价商品不支持退货,新顾客慎拍!

秒杀囤货价      更多产品        产品介绍

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秒杀囤货价       更多产品        产品介绍

抗皱精华油:被称为熬夜神器。熬夜后使用可以改善皮肤暗沉,使肤色通透。与蓝晚1合用可以改善松弛,并改善较深的皱纹。更多介绍请浏览《抗皱精华油:细滑提升瘦脸、改善暗沉熬夜脸等肌肤减龄效果

舒缓滋润保湿霜2支5支囤货更优惠
温馨提醒:囤货价仅供用得好并长期使用的会员顾客,囤货价商品不支持退货,新顾客慎拍!

秒杀囤货价        更多产品        产品介绍

秒杀囤货价        更多产品        产品介绍

舒缓滋润保湿霜长效保湿,不粘腻。本品是护肤必备产品,皮肤敏感、出现发红痒痛时可以及时使用。更多介绍请浏览《补水凝露与保湿霜:长效温和,不粘腻,受欢迎程度直追镇店之宝

重点推荐:镇店之宝,特别推出囤货价

温馨提醒:囤货价仅供用得好并长期使用的会员顾客,囤货价商品不支持退货,新顾客慎拍!
抗皱精华眼霜五支十支囤货更优惠

10支囤货价      更多产品     产品介绍

5支囤货价    更多产品     产品介绍

眼霜是护花呤镇店之宝,龙吉就是用这款眼霜做到47岁仍然没有皱纹还脸部紧致饱满的。更多介绍请浏览《镇店之宝:护花呤抗皱眼霜升级,从优秀到卓越

新贵“宝藏面膜”,3盒5盒囤货更优惠

温馨提醒:囤货价仅供用得好并长期使用的会员顾客,囤货价商品不支持退货,新顾客慎拍!

查看5盒优惠价

查看3盒优惠价

“宝藏面膜”富含胶原和高活性酵母成分深入肌底,焕活肌肤年轻紧致,定格年轻肌质。一片肌肤尽显水盈透亮,如水蜜桃般水润多汁。补水滋润、修护肌肤、抚纹淡纹,三大功效实力解决肌肤所有“纹”题!

特别推荐:水盈丝润补水凝露多支囤货更优惠

温馨提醒:囤货价仅供用得好并长期使用的会员顾客,囤货价商品不支持退货,新顾客慎拍!

水盈丝润补水凝露五支十支囤货更优惠

10支囤货价       更多产品        产品介绍

5支囤货价       更多产品        产品介绍

水盈丝润补水凝露补水保湿,镇静舒缓,修复抗敏,温和不刺眼,可用于日常面部补水和眼部补水,亦可用于晒后修复和炎症修复以及美容术后修复,还可做夜间睡眠面膜。更多介绍请浏览《特别推荐:舒敏效果的保湿霜与至受欢迎的补水凝露

双12一口价优惠产品

1、抗皱精华眼霜

一口价优惠        更多产品        产品介绍

眼霜是护花呤镇店之宝,龙吉就是用这款眼霜做到47岁仍然没有皱纹还脸部紧致饱满的。更多介绍请浏览《镇店之宝:护花呤抗皱眼霜升级,从优秀到卓越

2、水盈丝润补水凝露

一口价优惠        更多产品        产品介绍

水盈丝润补水凝露补水保湿,镇静舒缓,修复抗敏,温和不刺眼,可用于日常面部补水和眼部补水,亦可用于晒后修复和炎症修复以及美容术后修复,还可做夜间睡眠面膜。更多介绍请浏览《特别推荐:舒敏效果的保湿霜与至受欢迎的补水凝露

3、(轻盈型)弹力嫩肤霜

一口价优惠        更多产品        产品介绍

(轻盈型)弹力嫩肤霜:世界获奖的眼霜新材料,温和抗皱,有较强的美白效果。更多介绍请浏览《眼霜吗?美白效果更让人惊艳!

4、宝藏面膜(凝时胶原舒缓淡纹面膜)

一口价优惠        更多产品

宝藏面膜:富含胶原和高活性酵母成分深入肌底,焕活肌肤年轻紧致,定格年轻肌质。一片肌肤尽显水盈透亮,如水蜜桃般水润多汁。补水滋润、修护肌肤、抚纹淡纹,三大功效实力解决肌肤所有“纹”题!

5、(紧致型)滋养霜

一口价优惠        更多产品        产品介绍

(紧致型)滋养霜:泛醌产品,紧致肌肤。泛醌是较强的安全有效的抗氧化剂,其抗皱效果上世纪70年代已被证明。更多介绍请浏览《护花呤紧致滋养霜:增加紧致抗皱度的泛醌产品

6、素颜霜

一口价优惠        更多产品        产品介绍

素颜霜用不含粉底防晒剂做的产品,因为有裸妆效果而受大家欢迎。本品有SPF15、PA+++的防晒指数,去油光,提亮肤色,不刺眼。更多介绍请浏览《多功能秘密武器,抗油光,不刺眼防晒,调整肤色效果佳

7、补水保湿组合3件套

一口价优惠       更多产品       产品介绍

保湿滋润修复抗敏组合:特别推荐三款补水保湿产品,它们都是修复敏感肌肤必备的。更多介绍请浏览《长效保湿补水,温和无刺激,修复敏感肌

8、眼部组合套装

一口价优惠       更多产品       产品介绍

眼部组合套装:所谓五维度肌肤减龄护肤品,包括:紧致度、光泽度、白皙度、抗皱度、细滑度等。更多介绍请浏览《抗皱眼霜与(升级)轻盈弹力嫩肤霜合用,五维度肌肤减龄

两款优质清洁产品买一送一!

1、氨基酸净润洁面乳

买一送一        更多产品        产品介绍

氨基酸净润洁面乳(原氨基酸洗面奶):强效温和,卸妆、清洁二合一。非常适合油性、混合性偏油的肤质选用。更多介绍请浏览《龙吉:三种方法让脸部净透无暇——我的DIY去黑头方法

2、氨基酸洁面凝露

买一送一        更多产品        产品介绍

氨基酸洁面凝露:温和滋润不绷紧,无泪级配方,更适合干性、敏感性肤质选用。如果不选择更温和的清洁保湿产品,长期使用很容易造成肌肤敏感。更多介绍请浏览《两款很有特色的清洁产品:强效、温和、更适合敏感肌肤

更多会员折上折优惠产品!

1、逆时多效精华霜(蓝晚1)

会员折上折       更多产品        产品介绍

逆时多效精华霜(简称蓝晚1):一直是护花呤主打产品,从2002年畅销至今。更多介绍请浏览《蓝色晚霜畅销17年的秘密,肌肤减龄效果与使用心得

2、逆时多效日霜

会员折上折       更多产品        产品介绍

逆时多效日霜:护花呤虽然没有专业防晒霜,但多种日霜均有不错的防晒效果。更多介绍请浏览《最多功能、最划算、使用最方便的肌肤减龄产品

3、逆时塑颜精华霜(蓝晚2)

会员折上折       更多产品        产品介绍

逆时塑颜凝霜(简称蓝晚2):在蓝色晚霜的基础上添加了棕榈酰三肽-1和棕榈酰四肽-7,更温和,更保湿,让肌肤更细滑。更多介绍请浏览《两大成分协同,双重紧致细腻

4、臻颜抗皱修护精华霜(绿晚)

会员折上折       更多产品        产品介绍

臻颜抗皱修护精华霜(绿晚):全能减龄晚霜,更温和、更适用于敏感肌。可以做眼霜,与抗皱精华油合用有更强的抗皱纹效果。更多介绍请浏览《更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌

为什么一定建议使用套装?

因为有不少只用晚霜不用日霜后脸色发黄的例子。我们强烈推荐使用套装。组成套装不仅仅更便宜、使用更方便,还能用出更好的肌肤减龄效果。

1、逆时3件套(蓝套1):传统减龄套装

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逆时多效套装(蓝套1):主要用于改善油性肤质,更适合于痤疮、毛孔粗大……等皮肤的护理。皮肤松弛用该套装+保湿霜效果比绿色套装更好。更多介绍请浏览《创下“肌肤减龄14岁”奇迹的第一套减龄护肤品

2、塑颜3件套(蓝套2):更温和、更保湿

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逆时塑颜3件套(蓝套2):日霜防晒与面霜二合一,不但有精华霜的所有功效,还有防晒效果,SPF20,PA++++。更多介绍请浏览《双重紧致细腻,更温和,更保湿

3、臻颜修护套装(绿套):可直接做眼霜护肤的全能减龄套装

会员折上折       更多产品        产品介绍

臻颜修护套装(绿套):护花呤功能最多的一套减龄护肤品,更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌。更多介绍请浏览《功能最多的一套减龄护肤品

关于优惠与会员制度

护花呤是长期使用长期有效的产品。我们希望老顾客可以获得更多优惠,从2002年起就实行会员制,点击查看 《会员制度:更高折扣,还有积分等各种优惠》。

点击浏览《必读!使用护花呤一定要知道的方法(附各产品使用目录)

>>>点击微商城查看更多产品

双11有5款热销商品秒杀优惠

秒杀产品:素颜霜、柔肤水、抗皱精华油、水盈丝润补水凝露、舒缓滋养保湿霜

秒杀时间:11月10日、11日 15:00-17:00

1、抗皱精华油秒杀(时间:11月10日、11日15:00-17:00)

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抗皱精华油:被称为熬夜神器。熬夜后使用可以改善皮肤暗沉,使肤色通透。与蓝晚1合用可以改善松弛,并改善较深的皱纹。更多介绍请浏览《抗皱精华油:细滑提升瘦脸、改善暗沉熬夜脸等肌肤减龄效果

2、素颜霜秒杀(时间:11月10日、11日15:00-17:00)

查看优惠        更多产品        产品介绍

素颜霜用不含粉底防晒剂做的产品,因为有裸妆效果而受大家欢迎。本品有SPF15、PA+++的防晒指数,去油光,提亮肤色,不刺眼。更多介绍请浏览《多功能秘密武器,抗油光,不刺眼防晒,调整肤色效果佳

3、柔肤水秒杀(时间:11月10日、11日15:00-17:00)

查看优惠        更多产品        产品介绍

柔肤水多功能保湿剂,深层补水、长效保湿、质地轻柔水润、不粘腻。能促进日晚霜吸收。更多介绍请浏览《柔肤水——高效补水、质地轻柔水润、不粘腻,防油脂粒

4、水盈丝润补水凝露秒杀(时间:11月10日、11日15:00-17:00)

查看优惠        更多产品        产品介绍

水盈丝润补水凝露补水保湿,镇静舒缓,修复抗敏,温和不刺眼,可用于日常面部补水和眼部补水,亦可用于晒后修复和炎症修复以及美容术后修复,还可做夜间睡眠面膜。更多介绍请浏览《特别推荐:舒敏效果的保湿霜与至受欢迎的补水凝露

5、舒缓滋润保湿霜秒杀(时间:11月10日、11日15:00-17:00)

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舒缓滋润保湿霜长效保湿,不粘腻。本品是护肤必备产品,皮肤敏感、出现发红痒痛时可以及时使用。更多介绍请浏览《补水凝露与保湿霜:长效温和,不粘腻,受欢迎程度直追镇店之宝

红出圈的抗皱精华油,限时囤货更优惠

温馨提醒:囤货价仅供用得好并长期使用的会员顾客,囤货价商品不支持退货,新顾客慎拍!

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抗皱精华油:被称为熬夜神器。熬夜后使用可以改善皮肤暗沉,使肤色通透。与蓝晚1合用可以改善松弛,并改善较深的皱纹。更多介绍请浏览《抗皱精华油:细滑提升瘦脸、改善暗沉熬夜脸等肌肤减龄效果

关于优惠与会员制度

护花呤是长期使用长期有效的产品。我们希望老顾客可以获得更多优惠,从2002年起就实行会员制,点击查看 《会员制度:更高折扣,还有积分等各种优惠》。

点击浏览《必读!使用护花呤一定要知道的方法(附各产品使用目录)

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护花呤 || 双11活动开抢,全年至低力度,不容错过的优惠

有位著名的女士签名档是:a rose is a rose is a rose,让玫瑰是玫瑰。而我想说:让肌肤是肌肤,让我们是我们。

善用时间的力量,善用护花呤的力量,让护肤习惯在经年累月中的坚持中,展现它所拥有的上善若水却水滴石穿的功效,带我们的肌肤回归我们出发时的细腻紧致水嫩,让我们更年轻。

这个双十一,欢迎更多的你们,用护花呤成就肌肤【更年轻】的可能。让肌肤是肌肤,让我们是我们!

双11活动将于今晚23点结束

▲全线产品优惠时间:11月10日15点-11月11日23点

▲活动地点:护花呤微商城、淘宝护花呤专门店

特别安排五款产品秒杀,其中有一款为囤货秒杀

最后一场秒杀时间:11月11日15:00-17:00

全年最低,双十一活动开始了

秋冬皮肤容易缺水干燥敏感,保湿补水不可忽视,这是皮肤稳定的基石,柔肤水深层渗透,拍一拍让肌肤喝饱水,全天滋润柔嫩。水盈丝润补水凝露补水镇静,舒缓滋润保湿霜锁水滋润修复,拯救干皮敏感肌,这三款深受欢迎的产品参加秒杀,舒缓滋润保湿霜秒杀价一年仅此一次,不容错过,补水凝露还有5支10支的打包价。

今年是抗衰抗老化概念爆发的一年,各大品牌纷纷推出抗衰产品就是证明,护花呤已在抗衰紧致领域默默深耕18年。在提拉紧致领域以肉眼可见的紧致效果和无以伦比的性价比,领先国内外大小品牌,为越来越多人熟知。

护花呤开发了五款促进皮肤自我生成胶原和玻尿酸的核心抗老产品:逆时多效精华霜让皮肤明显紧致,轮廓更年轻;臻颜抗皱修护精华霜修护抗皱,年轻丰盈;抗皱精华眼霜作为国产眼纹小熨斗,不见细纹,紧致丰盈;逆时塑颜精华霜嘭嘭嫩白;逆时多效日霜抗老防护。眼霜有五支十支打包价,另外四款产品以及组合的套装双11特别优惠价。

熬夜不老显脸小的神油–抗皱精华油,参加秒杀,还有5支10支优惠价,新产品胶原淡纹面膜是个宝藏面膜,缺水干燥,熬夜暗淡,医美损伤,一贴止渴修复,也有三盒五盒的囤货优惠价,精华水安全美白,透白去黄,效果惊艳。

双11,全线产品参与优惠,更多内容,请下拉网页浏览。

全场满减满送:优惠多多

全场满减优惠:一次性满388元减10元;满888元减25元;满1688元减50元;满2688元减100元;满3688元减200元;满4688元减310元;满5688元减450元!

全场满送优惠:

1、客单价满988元 ,额外赠送氨基酸洁面乳1支;

2、客单价满3000元,额外赠送氨基酸洁面乳1支+凝时发酵活性淡纹面膜一盒(或散装5片);

3、客单价满6000元,赠送氨基酸洁面乳1支+凝时发酵活性淡纹面膜2盒。

温馨提示:

1)满送活动每人仅限送一次,不叠加赠品,以实付金额为准;2)赠品为指定产品,不作更换;3)赠品无须另外拍下。

秒杀产品:素颜霜、柔肤水、抗皱精华油、水盈丝润补水凝露、舒缓滋养保湿霜
秒杀时间:11月11日15:00-17:00

1、抗皱精华油秒杀(时间:11月11日15:00-17:00)

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抗皱精华油:被称为熬夜神器。熬夜后使用可以改善皮肤暗沉,使肤色通透。与蓝晚1合用可以改善松弛,并改善较深的皱纹。更多介绍请浏览《抗皱精华油:细滑提升瘦脸、改善暗沉熬夜脸等肌肤减龄效果

2、素颜霜秒杀(时间:11月11日15:00-17:00)

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素颜霜用不含粉底防晒剂做的产品,因为有裸妆效果而受大家欢迎。本品有SPF15、PA+++的防晒指数,去油光,提亮肤色,不刺眼。更多介绍请浏览《多功能秘密武器,抗油光,不刺眼防晒,调整肤色效果佳

3、柔肤水秒杀(时间:11月11日15:00-17:00)

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柔肤水多功能保湿剂,深层补水、长效保湿、质地轻柔水润、不粘腻。能促进日晚霜吸收。更多介绍请浏览《柔肤水——高效补水、质地轻柔水润、不粘腻,防油脂粒

4、水盈丝润补水凝露秒杀(时间:11月11日15:00-17:00)

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水盈丝润补水凝露补水保湿,镇静舒缓,修复抗敏,温和不刺眼,可用于日常面部补水和眼部补水,亦可用于晒后修复和炎症修复以及美容术后修复,还可做夜间睡眠面膜。更多介绍请浏览《特别推荐:舒敏效果的保湿霜与至受欢迎的补水凝露

5、舒缓滋润保湿霜秒杀(时间:11月11日15:00-17:00)

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舒缓滋润保湿霜长效保湿,不粘腻。本品是护肤必备产品,皮肤敏感、出现发红痒痛时可以及时使用。更多介绍请浏览《补水凝露与保湿霜:长效温和,不粘腻,受欢迎程度直追镇店之宝

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重点推荐:镇店之宝,特别推出囤货价

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抗皱精华眼霜五支十支囤货更优惠

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眼霜是护花呤镇店之宝,龙吉就是用这款眼霜做到47岁仍然没有皱纹还脸部紧致饱满的。更多介绍请浏览《镇店之宝:护花呤抗皱眼霜升级,从优秀到卓越

新贵“宝藏面膜”,3盒5盒囤货更优惠

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水盈丝润补水凝露补水保湿,镇静舒缓,修复抗敏,温和不刺眼,可用于日常面部补水和眼部补水,亦可用于晒后修复和炎症修复以及美容术后修复,还可做夜间睡眠面膜。更多介绍请浏览《特别推荐:舒敏效果的保湿霜与至受欢迎的补水凝露

双11一口价优惠产品

1、抗皱精华眼霜

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眼霜是护花呤镇店之宝,龙吉就是用这款眼霜做到47岁仍然没有皱纹还脸部紧致饱满的。更多介绍请浏览《镇店之宝:护花呤抗皱眼霜升级,从优秀到卓越

2、(轻盈型)弹力嫩肤霜

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(轻盈型)弹力嫩肤霜:世界获奖的眼霜新材料,温和抗皱,有较强的美白效果。更多介绍请浏览《眼霜吗?美白效果更让人惊艳!

3、宝藏面膜(凝时胶原舒缓淡纹面膜)

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宝藏面膜:富含胶原和高活性酵母成分深入肌底,焕活肌肤年轻紧致,定格年轻肌质。一片肌肤尽显水盈透亮,如水蜜桃般水润多汁。补水滋润、修护肌肤、抚纹淡纹,三大功效实力解决肌肤所有“纹”题!

4、(紧致型)滋养霜

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(紧致型)滋养霜:泛醌产品,紧致肌肤。泛醌是较强的安全有效的抗氧化剂,其抗皱效果上世纪70年代已被证明。更多介绍请浏览《护花呤紧致滋养霜:增加紧致抗皱度的泛醌产品

5、美白精华水

一口价优惠        更多产品       产品介绍

美白精华水:一款含中性维生素C的化妆水。有非常好的美白效果,温和,无刺激。是护花呤最畅销的产品之一。更多介绍请浏览《晶莹剔透效果的化妆水

6、补水保湿组合3件套

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保湿滋润修复抗敏组合:特别推荐三款补水保湿产品,它们都是修复敏感肌肤必备的。更多介绍请浏览《长效保湿补水,温和无刺激,修复敏感肌

7、眼部组合套装

一口价优惠       更多产品       产品介绍

眼部组合套装:所谓五维度肌肤减龄护肤品,包括:紧致度、光泽度、白皙度、抗皱度、细滑度等。更多介绍请浏览《抗皱眼霜与(升级)轻盈弹力嫩肤霜合用,五维度肌肤减龄

两款优质清洁产品买一送一!

1、氨基酸净润洁面乳

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氨基酸净润洁面乳(原氨基酸洗面奶):强效温和,卸妆、清洁二合一。非常适合油性、混合性偏油的肤质选用。更多介绍请浏览《龙吉:三种方法让脸部净透无暇——我的DIY去黑头方法

2、氨基酸洁面凝露

买一送一        更多产品        产品介绍

氨基酸洁面凝露:温和滋润不绷紧,无泪级配方,更适合干性、敏感性肤质选用。如果不选择更温和的清洁保湿产品,长期使用很容易造成肌肤敏感。更多介绍请浏览《两款很有特色的清洁产品:强效、温和、更适合敏感肌肤

更多会员折上折优惠产品!

1、逆时多效精华霜(蓝晚1)

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逆时多效精华霜(简称蓝晚1):一直是护花呤主打产品,从2002年畅销至今。更多介绍请浏览《蓝色晚霜畅销17年的秘密,肌肤减龄效果与使用心得

2、逆时多效日霜

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逆时多效日霜:护花呤虽然没有专业防晒霜,但多种日霜均有不错的防晒效果。更多介绍请浏览《最多功能、最划算、使用最方便的肌肤减龄产品

3、逆时塑颜精华霜(蓝晚2)

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逆时塑颜凝霜(简称蓝晚2):在蓝色晚霜的基础上添加了棕榈酰三肽-1和棕榈酰四肽-7,更温和,更保湿,让肌肤更细滑。更多介绍请浏览《两大成分协同,双重紧致细腻

4、臻颜抗皱修护精华霜(绿晚)

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臻颜抗皱修护精华霜(绿晚):全能减龄晚霜,更温和、更适用于敏感肌。可以做眼霜,与抗皱精华油合用有更强的抗皱纹效果。更多介绍请浏览《更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌

为什么一定建议使用套装?

因为有不少只用晚霜不用日霜后脸色发黄的例子。我们强烈推荐使用套装。组成套装不仅仅更便宜、使用更方便,还能用出更好的肌肤减龄效果。

1、逆时3件套(蓝套1):传统减龄套装

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逆时多效套装(蓝套1):主要用于改善油性肤质,更适合于痤疮、毛孔粗大……等皮肤的护理。皮肤松弛用该套装+保湿霜效果比绿色套装更好。更多介绍请浏览《创下“肌肤减龄14岁”奇迹的第一套减龄护肤品

2、塑颜3件套(蓝套2):更温和、更保湿

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逆时塑颜3件套(蓝套2):日霜防晒与面霜二合一,不但有精华霜的所有功效,还有防晒效果,SPF20,PA++++。更多介绍请浏览《双重紧致细腻,更温和,更保湿

3、臻颜修护套装(绿套):可直接做眼霜护肤的全能减龄套装

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臻颜修护套装(绿套):护花呤功能最多的一套减龄护肤品,更温和、面霜眼霜二合一,更适用于敏感肌。更多介绍请浏览《功能最多的一套减龄护肤品

关于优惠与会员制度

护花呤是长期使用长期有效的产品。我们希望老顾客可以获得更多优惠,从2002年起就实行会员制,点击查看 《会员制度:更高折扣,还有积分等各种优惠》。

点击浏览《必读!使用护花呤一定要知道的方法(附各产品使用目录)

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